Sytuacja polityczna w Italii sprawiła, że papież Zachariasz musiał wykazać się jako zręczny polityk. Na Stolicy Piotrowej zasiadał w latach 741-752 kiedy ziemiom włoskim, a nawet samemu Rzymowi zagrażali Longobardowie. Św. Zachariasz wysłał emisariuszy do ich króla Liutpranda,a następnie spotkał się z nim osobiście. W zamian za pomoc wojskową uzyskał zwrot jeńców i twierdz zagarniętych za poprzedniego papież Grzegorza II. Jego pozycja była na tyle mocna, że potrafił wpłynąć na króla Longobardów, by ten wycofał się z terenów zagarniętych Cesarstwu Bizantyjskiemu.

Także w stosunkach z cesarzem bizantyńskim Zachariasz okazał się przewidujący i rozsądny. Choć jego wybór nie wymagał już cesarskiego zatwierdzenia, przezornie wysłał legatów do Konstantynopola. Po nim żaden papież już tego nie uczynił. Dzięki temu Zachariasz nie musiał podporządkować się cesarzowi w kwestii kultu obrazów. Bowiem właśnie wtedy cesarz Konstantyn V zakazał ich posiadania i praktykowania kultu. Zachariasz przeciwstawiał się temu. Dzięki poprawnym stosunkom politycznym dwaj zatwardziali zwolennicy swoich koncepcji mogli pominąć kwestię milczeniem. Obydwaj zdawali sobie sprawę, że lepiej będzie, gdy pozostaną w przyjaźni.

Św. Zachariasz prowadził też ożywione kontakty z Bonifacym, apostołem Germanów. Papież popierał program reformacji frankijskiego kościoła, który stworzył Bonifacy. We wprowadzeniu go w życie wydatnie pomogły poprawne stosunki, jakie Zachariasz utrzymywał z władcami frankijskimi Karolmanem i Pepinem.

W historii politycznej papież Zachariasz został zapamiętany, jako ten, który przyczynił się do upadku Merowingów i powstania dynastii Karolingów. To właśnie on w 750 roku wydał orzeczenie, wg. którego lepiej, by tytuł królewski należał do tego, kto w rzeczywistości sprawuje władzę, niż do tego kto nosi królewski tytuł, lecz jej nie ma. Tym samym wydał zgodę na detronizację króla Childeryka III i wstąpienie na tron majordoma Pepina.

Zachariasz był energicznym zarządcą, który nie tylko sprawował kontrolę nad wojskiem i władzami świeckimi w Rzymie, ale też interesował się dalszymi posiadłościami papieskimi. Odnawiał również i wyposażał kościoły rzymskie. Przeniósł rezydencję papieską z Palatynu na Lateran, odbudowują chylący się ku upadkowi pałac. Zasłynął tłumaczeniem "Dialogów" Grzegorza Wielkiego na język grecki.