Dżuma szalała w Wenecji. Ludzie żarliwie modlili się o ocalenie. Prosili o wstawiennictwo przede wszystkim świętego Marka, patrona miasta. W modłach nie zapominali też o patronach lekarzy: śś. Kosmie i Damianie, a także o świętych Rochu i Sebastianie, uważanych za patronów chroniących przed morowym powietrzem. W 1510 roku zaraza ustąpiła. Szczęśliwi obywatele postanowili to uczcić, fundując obraz ołtarzowy w kościele Spirito Santo in Isola. Zadanie namalowania dzieła powierzono Tycjanowi.

Wielki artysta namalował tych świętych, o których wstawiennictwo prosili wenecjanie. Zgodnie z intencją fundatorów, szczególnie uhonorował św. Marka. Posłużył się w tym celu sięgającym XIV wieku schematem kompozycyjnym, zwanym sacra conversazione (święta rozmowa). Były to przedstawienia Matki Bożej siedzącej na tronie, otoczonej świętymi. Tycjan zamiast Maryi umieścił na tronie Marka. Z lewej strony Ewangeliście towarzyszą Kosma i Damian, a z prawej – Roch i Sebastian. Strzała wbita w bok Sebastiana, przypominająca o jego męczeńskiej śmierci, jest tylko atrybutem świętego, czyli wyróżnikiem pozwalającym go rozpoznać. Nie pełni żadnej innej roli w kompozycji.

Szczególny hołd świętemu Markowi artysta wzmocnił, umieszczając jego tron na wysokości głów pozostałych świętych.

Sylwetki przedstawionych osób rozmieszczone są symetrycznie. Tycjan postanowił nieco zakłócić tę symetrię, umieszczając z prawej strony wysokie kolumny, których cień przysłania twarz świętego Marka. Ten prosty zabieg ożywia kompozycję i sprawia, że wydaje się ona bardziej dynamiczna.

Dzieło przeniesiono później do innego weneckiego kościoła, Santa Maria della Salute, zbudowanego w XVII wieku też jako wotum dziękczynne po zakończeniu epidemii dżumy.